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■ ヌクレオチド代謝 ■ ◆ 尿酸と核酸のプリンは同一の前駆体と反応経路から合成される。 ◆ プリン環構造は遊離の塩基としてではなく、リボース5-リン酸の置換体として合成される。 ◆ プリン生合成に必要なリボース5-リン酸は、5-ホスホリボシル1-ピロリン酸（PRPP）に由来する。 ◆ PRPPは、PRPPシンテターゼの触媒反応で、リボース5-リン酸とATPから合成される。つぎに、PRPPはリボース5-リン酸を土台として提供し、その上にプリン構造が構築される。 ◆ プリン生合成経路の最終産物は、イノシン5’- 一リン酸（IMPあるいはイノシン酸）である。このものは塩基としてヒポキサンチンすなわち6-オキソプリンをもつ。IMPの新規合成には、多量のエネルギーが消費される。 ◆ IMPは、主要なプリンヌクレオチドであるAMPやGMPのいずれにも変換される。 ◆ IMPからのAMPの合成でGTPが補助基質に使用され、また、IMPからGMPの合成ではATPが補助基質に使用されるが、これらは、この二つの産物の形成バランスを保つのに役立っている。 ◆ IMPが合成され、さらにAMP、GMPのいずれが合成される経路で、最終産物が、最初の共通経路の二つの段階と、分岐点の最初の酵素を阻害することに注意してほしい。 ◆ ピリミジン環の代謝前駆体は三つある。C-2になる炭酸水素イオン、グルタミンのアミド基（N-3）、その他の原子を提供するアスパラギン酸である。 ◆ PRPPは、ピリミジンヌクレオチドの生合成にも必要である。しかし、PRPPの糖リン酸は、はじめの段階で経路にはいるのではなく、環が形成された後に供給される。 ◆ ピリミジンヌクレオチドは、まずUMP（ウリジル酸）として合成され、これが、他のすべてのピリミジンリボ、およびデオキシリボヌクレオチドの前駆体になる。 ◆ 2’-デオキシリボヌクレオシド三リン酸は、DNAポリメラーゼの基質であるが、これはリボヌクレオチドの酵素的還元により合成される。大部分の生物では、ヌクレオシド二リン酸の段階で還元される。 ◆ すべての4種のリボヌクレオシド二リン酸---ADP、GDP、CDP、UDP---が、厳密に調節された1種類のリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼの基質になる。 ◆ NADPHが、デオキシリボヌクレオシド二リン酸を合成するための還元力を与える。リボヌクレオチドレダクターゼの活性部位にあるジスルフィド結合が、還元されて2個のチオール基になり、それが次に複雑なラジカル機構によってヌクレオチド基質のリボースのC-2’を還元する。 ◆ ｄADP、ｄGDP、ｄCDPが形成されると、その後それらはヌクレオシド二リン酸キナーゼの作用により三リン酸レベルにリン酸化される。 ◆ ｄUDPはｄUMPを介して、ｄTMPに変換される。dUMPからdTMPへの変換はチミジル酸シンターゼが触媒する。この反応では、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸が1炭素基の供与体になる。 ◆ リボヌクレオチドレダクターゼの基質特異性および酵素触媒速度の両方が、細胞内のヌクレオチド代謝産物の可逆的結合で調節される。 ◆ 活性部位とよばれるアロステリック部位は触媒部位の活性を制御する。特異部位とよばれる第二のアロステリック部位は、触媒部位の基質特異性を調節する。 ◆ 活性不調節部位へのATPの結合はレダクターゼを活性化する。活性調節部位へのｄATPの結合はすべての酵素活性を阻害する。 ◆ ATPが活性調節部位に結合し、ATPかdATPのいずれかが特異部位に結合したとき、レダクターゼはピリミジン特異的になり、CDPとUDPの還元を触媒する。特異部位にdTTPが結合すると、GDPの還元が活性化される。dGTPの結合は、ADPの還元を活性化する。 ◆ リボヌクレオチドレダクターゼのアロステリック制御が、酵素活性を調節し、DNA合成のためのデオキシリボヌクレオチドのバランスのとれた選択を可能にしている。 ◆ アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼがアデニンとPRPPとの反応を触媒し、AMPとPPiが形成する。また、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼが、上と同様の反応を触媒し、PPiの形成を伴いながら、ヒポキサンチンをIMPに、グアニンをGMPに同時に変換する。この酵素が欠損していると起こるのが、レッシュ-ナイハン症候群とよばれる疾患である。 ◆ 鳥類、ある種の爬虫類、霊長類（ヒトを含む）では、プリンヌクレオチドは最終産物として尿酸に変換される。 ◆ AMPはヒポキサンチンに分解され、GMPはグアニンに分解される。 ◆ AMPとGMPからリン酸が加水分解で除去され、アデノシンとグアノシンになる。アデノシンはアデノシンデアミナーゼの作用で脱アミノされ、イノシンになる。あるいは、AMPがAMPデアミナーゼの作用で脱アミノされ、IMPになる。IMPは、つぎに加水分解され、イノシンになる。イノシンの加リン酸分解はヒポキサンチンを与え、グアノシンの加リン酸分解は、グアニンを与える。 ◆ これらの両方の反応は（種々のデオキシリボヌクレオシドの加リン酸分解も同様に）プリンヌクレオシドホスホリラーゼにより触媒され、リボース1-リン酸（あるいはデオキシリボース1-リン酸）と遊離のプリン塩基が生じる。 ◆ アデノシンはプリンヌクレオシドホスホリラーゼの基質にならないので、まず、イノシンに変換される必要がある。 ◆ イノシンから形成されたヒポキサンチンは、酸化されてキサンチンになる。キサンチンは酸化されて尿酸になる。 ◆ 運動中の筋肉は、運動量に応じてアンモニアを生産する。このアンモニアは、筋肉運動におけるエネルギーの要求の一部を支える反応回路であるプリンヌクレオチド回路から発生する。 ◆ プリンヌクレオチド回路が活性状態にあると、クエン酸回路にフマル酸が供給され、細胞のアセチルCoA酸化の能力を高める。 ◆ ピリミジンヌクレオチドの異化は、5‘-ヌクレオチダーゼの触媒作用で、相当するヌクレオシドとPiへの加水分解から始まる。CMPの場合、はじめシチジンに加水分解されて、続いてシチジンデアミナーゼの触媒反応で脱アミノされてウリジンになる。 |
